近日，美國普林斯頓大學分子生物學系教授顏寧團隊與清華大學藥學院尹航團隊合作，在國際期刊《細胞》上在線發(fā)表研究成果。研究團隊通過對底物或抑制劑結合狀態(tài)下的PfHT1蛋白結構解析，鑒定了新的藥物結合位點，設計出一系列高效的“正構—別構”雙位點抑制劑。通過抑制瘧原蟲對葡萄糖的攝取來“餓死”瘧原蟲，為新型抗瘧藥物研發(fā)提供新思路。

　　據了解，瘧疾是瘧原蟲通過雌性按蚊為媒介傳播的傳染性疾病。以青蒿素為基礎的藥物聯(lián)用療法(ACT)是目前治療惡性和重癥瘧疾的一線療法，然而由于耐藥性瘧原蟲的產生，ACT療法已先后在東南亞和非洲地區(qū)出現(xiàn)了治療失敗的病例。

　　通過抑制細胞攝取葡萄糖的“饑餓療法”，可作為治療一些相關疾病的潛在治療策略。在惡性瘧原蟲中，己糖轉運蛋白PfHT1是其主要的葡萄糖攝入蛋白，通過抑制該蛋白的轉運活性，將可能有效抑制瘧原蟲的能量攝入，從而抑制生長和增殖，但是該策略的難度在于定向抑制瘧原蟲的糖攝入卻不會影響人體細胞。此前，由于缺乏PfHT1的結構信息，抑制劑的開發(fā)沒有突破性進步。

　　顏寧原為清華大學生命科學學院教授，其團隊在2014年和2015年相繼解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1和GLUT3的高分辨率晶體結構，聚焦于解析PfHT1結構，與尹航團隊合作進行基于結構的小分子藥物開發(fā)。該論文報道了PfHT1分別結合天然底物葡萄糖和選擇性與抑制效果都比較微弱的抑制劑C3361的兩個結構。C3361的結合引發(fā)了PfHT1巨大的構象變化，衍生出一個全新的空腔結構，可以用來作為靶點進行抑制劑的設計與優(yōu)化。在此基礎上，團隊成員開發(fā)出了一系列具有更高親和力的選擇性抑制劑，可以有效殺死瘧原蟲，卻對人源細胞無害。(記者 楊金偉)